Erkrankung:
KS / PCD kompakt
Allgemeines zu PCD / Kartagener Syndrom
Zahlen
Zilienstruktur und Funktion
Zilienbewegung
Hinweisende Symptome auf KS/PCD
Diagnostik
Häufigste Ultrastrukturdefekte
Effekt von alleinigen Salbutamol-Inhalationen bei PCD
Entwicklung der Lungenfunktion bei PCD
Mögliche Komplikationen
Pulmonale Keimbesiedelung
Allgemeines zur Therapie
Umwelteinflüsse
Impfungen
Hustentechnik und Sekretolyse
Atemgymnastik
Nasenspülung
Inhalationstherapie
Allergologische Therapie
Antibiose - Strategien
O2 - Langzeitgabe
HNO - Bereich
Sonstige mögliche Operationen
weitere therapeutische Möglichkeiten
Psychosoziale Bedeutung
Ärztliche Betreuung im "Normalfall"
Allgemeines zu PCD / Kartagener Syndrom
- 1904 Erstbeschreibung des gemeinsamen Vorkommens von Bronchiektasien und Situs inversus durch A. Siewert
- 1935 namensgebende Publikation des Züricher Internisten Prof. Dr. med. Manes Kartagener (1897 bis 1979) über 4 Patienten mit Situs inversus, rez. Sinusitis und Bronchiektasien
- 1960 männliche Sterilität als wichtiges zusätzliches Symptom beschrieben
- 1975 Aufdeckung eines ultrastrukturellen Ziliendefektes (Dyneinarmdefekt) bei immotilen Spermien durch Afzelius, B.A. et al, Pedersen, H. und Rebbe, H.
- 1976 Erstbeschreibung der Kombination desselben Zilienstrukturdefektes bei Spermien und respiratorichen Epithel bei einer Person durch Bjorn Afzelius. Er prägt den Begriff "Immotiles Ziliensyndrom"
- 1981 Umbenennung in "Primäre ziliäre Dyskinesie" durch Sleigh, M. A.
Autosomal - rezessive Erkrankung
Bisher bekannte Genloci liegen auf Chromosomen 5 und 6.
Über 200 krankheitsassoziierte Kandidatengene sind möglich.
Bisher konnten bei 10 - 15 % der untersuchten Patienten Genmutationen beschrieben werden. Häufigkeit der Erkrankung 1 : 16.000 - 20.000
Ein Screening ist nicht in Sicht.
Zahlen
- Inzidenz 1: 15.000 bis 20.000 bei weißer Bevölkerung
- In Deutschland gibt es demnach ca. 4.000 Patienten, davon ca. 900 im Kindes- und Jugendalter
- Pro Jahr werden in Deutschland ca. 50 Kinder mit PCD incl. KS geboren.
- Der Wissenschaftliche Beirat des Vereins überblickt ca. 200 Menschen mit PCD / KS = 5%.
- Im Verein "Kartagener Syndrom und Primäre Ciliäre Dyskinesie" sind Anfang 2008 über 145 Betroffene und über 40 Interessierte oder Angehörige organisiert.
Zilienstruktur und Funktion
Jede bronchiale Epithelzelle trägt etwa 200 Zilien mit 5 - 7 um Länge in der Trachea (2 - 3 um in der 7. Generation der Atemwege) und etwa 0,25 - 0,33 um Durchmesser.
10 hoch 9 Zilien pro cm2 im Respirationstrakt.
Ultrastruktur der Zilien mit typischem Querschnitt bei allen Lebewesen und innerhalb eines Individuums : 9 + 2 =
9 periphere Doppelmikrotubuli (Protofilament aus Tubulin alpha und beta, 1 Doppelmikrotubulus besteht aus 23 Protofilamenten , Protofilament A = 13 kreisförmig angeordnete Proteine, B = 10; Tubulin a/b sind globuläre Proteine aus ca. 450 Bausteinen mit einem Durchmesser von 4 nm, einer Länge von 8 nm) und 2 zentrale Mikrotubuli.
Dieses Axonema ist von der Zilienmembran umgeben und in eine zytoplasmatische Matrix eingebettet und durch 4 ordnende Elemente (strukturstabilisierende Radialspeichen zu jedem A Tubulus, Nexin - Verbindungen zwischen den A Tubuli, zentrale Umhüllung um das zentrale Mikrotubuluspaar, Brückenproteine zwischen den 2 zentralen Mikrotubuli) und innere und äußere (4.500 AS, Molekulargewicht 540 kDal) Dyneinarme (= MAP = mikrotubulär assoziierte Proteinstrukturen, Bindungskomponenten des ATP, Hydrolyse) miteinander verbunden.
Zilienbewegung
Die energieabhängige (ATP) peitschenartige Bewegung der Zilien besteht aus einer schnellen Aktivphase und einer langsamen Erholungsphase.
Die Koordinierung der engstehenden Zilien geschieht in einer metachronen Phase, so dass eine auswärts gerichtete Förderbewegung aufrechterhalten wird.
Die Zilien schlagen in einer Frequenz von ca. 13 Hz bei Kindern und 11 bis 12 Hz bei Erwachsenen. So entsteht eine Geschwindigkeit der mukoziliären Clearence von 4,5 - 7 mm / Min in der Nase und von 10 - 24 mm / Min in der Trachea und den großen Bronchien.
Innerhalb von 6 - 24 Stunden werden Fremdkörper aus den zilientragenden Atemwegen (16. Generation bis zum Nasenepithel) transportiert.
Hinweisende Symptome auf KS / PCD
Bei präselektierten Patienten (23 Kinder, 5 Erwachsene) konnte im Universitätsspital Zürich von 1990 - 1998 bei 10 Patienten (ca. 36 % der Fälle) eine PCD nachgewiesen werden. (Holzmann, F. H., Ott, P. M., Felix, H., Diagnostic approach to PCD : a review, Eu J Pediatr 2000, 159, 95-98)
Bei 118 Kindern (2,1 - 7,1 Jahre) mit Infektionen des oberen und / oder unteren Respirationstraktes oder beiden konnte bei 14 % eine abnorme Zilienfunktion und bei 5,6 % eine PCD nachgewiesen werden. (Chapelin, C., Coste, A. et al, Incidence of PCD in Children With Recurrent Respiratory Diseases, Ann Oto Rhinol Laryngol, 1997, 106, 854-858)
Neugeborene / Säuglinge
- Situs inversus totalis
- unerklärbares Respiratory Distress Syndrome bei normal entbundenen Neugeborenen
- rez. Pneumonien, persistierender Husten
- rez. Rhinitiden, behinderte Nasenatmung
- positive Familienanamnese
- selten:
- komplexe Herzfehler (VSD, ASD, TGA, Aortenstenose)
- Ösophagusatresie, unerklärlicher Hydrocephalus, Asplenie, Polysplenie, Cystenieren, biliäre Atresien
Kindes- und Jugendalter
- rez. Sinusitis, rez. Otitis mediae, intermittierende Otorhoe vor / nach Paukendrainagen, wechselnde Hörminderung
- rez. Pneumonien, Bronchiektasen, Atelektasen, fehlerhafte Lungenanatomie u/o Segmentation
- Asthma, chronischer Husten mit Sputumproduktion, chronisch obstruktive Ventilationsstörung mit Überblähung der Lunge, häufiger Allergien
- Gastroösophagealer Reflux
- Keratoconus, Glaukom Iriskolobom, Myopie
Erwachsene
- wie zuvor
- weniger Otitis mediae
- zusätzlich nasale Polypen, Tympanosclerosis, Cholestematom
- schwere chronische Bronchitis/Panbronchiolitis
- Sub-Infertilität: Männer meist infertil, Frauen häufiger extrauterine Graviditäten
Klinisch sehr verdächtige Symptomkombinationen
- Rez. Otitis und Sinusitis
- mit und ohne pulmonale Manifestationen (P < .001)
Chin, G. Y., Karas, D. E., Kashgarian, M:
Correlation of Presentation and Pathologic Condition in PCD, Arch OtoLaryngol Neck Surg. 2002, 128, 1292-1294) - mit und ohne Situs inversus
Diagnostik
Diagnosestellung ist in ersten 10 Lebensjahren einfacher, da danach oft schwierige Differenzierung zwischen primärer / sekundärer Ziliendyskinesie.
Aber ca. 35 % der Fälle werden erst im höheren Alter diagnostiziert.
Beginn mit Statuserhebung und dem Ausschluss konkurrierender Ursachen
Basisdiagnostik
Laborparameter
- Schweißtest, IgA, G, M, E, IgG - Subklassen, NBT - Test
- Elektrolyte, Diff. - BB, BKS, CRP, Transaminasen, alpha-1-Antitrypsin
- ASO, ASTD, ASTA, ANA, cANCA, GBMA, C 3, C 4
- Mycoplasma, Pertussis, Pneumokokken, Aspergillus, Candida-AK, GT 10, CD 4 / CD 8 - Ratio
- präzipitierende AK
- Impf - AK vor / nach Impfung
- Astrup, Rachenabstrich, Sputumkultur mit Antibiogramm
Proceduren:
- HNO - ärztliche Befundung, Audiometrie
- ophtalmologische Befundung in ersten 4 Lebensjahren
- Spirometrie, Bodyplethysmographie
- Rö.-Thorax, Rö.-Nasennebenhöhlen, HR-CT-Thorax
- Allergie - Hauttest (Prick)
- Bronchoskopie mit PE, BAL,Trachealsekretkultur
- Ösophago -, Gastroskopie, Langzeit-pH-Metrie im oberen Ösophagus
- EKG, Echokard, Sonographie: Schädel, Abdomen
- Spermatogramm
Spezifische Diagnostik
Immer im infektfreien Intervall
Hinweisend
- Saccharintest über Nasenschleimhaut
(normal 10 - 20 Min, PCD > 60 Min) - Messung von NO im Exhalat (deutlich erniedrigt)
Beweisend
- Qualitative und quantitative Beurteilung der Zilienfunktion (< 10 Hz Schlagfrequenz, unkoordiniertes Bewegungsmuster) an in einer Bürstenbiopsie der Nase und / oder Bronchoskopie entnommenen PE's
- plus : Nachweis eines Defektes in der Ultrastruktur der Zilien mittels Transmissions-Elektronenmikroskopie in entsprechend versierten pathologischem Zentrum
Und / oder Anlegen einer Zilienkultur, da sekundäre Irritationen bei der TEM damit ausgeschlossen werden können.
oder bei Männern:
Azospermie oder eingeschränkte, bzw. aufgehobene Spermienbeweglichkeit mit Nachweis eines spezifischen Defektes in der Ultrastruktur des Spermienschwanzes
Eine weitere einfache und risikofreie Procedur wird z. Z. klinisch erprobt. Bei positivem Ergebnis kann ab 2005 / 6 mit deren Einführung gerechnet werden.
Häufigste Ultrastrukturdefekte
- völliges oder partielles Fehlen der äußeren / inneren Dyneinarme
- völliges oder partielles Fehlen des äußeren / inneren Dyneinarmes
- Verkürzung der Dyneinarme
- Defekte der Radialspeiche
- Fehlen des zentralen Mikrotubulus mit Transposition eines äußeren Paares ins Zentrum
- Fehlorientierung der ziliären Achse
- Desorientierung der Zilien
- Fehlen von Zilien
- Zu lange Zilien
- Anomalien der Basalkörper
- Funktionelle Beeinträchtigung bei normaler Ultrastruktur
Nüßlein, T. G., Griese, N., Nicolai, T.,
Ziliendiagnostik, Monatsschrift Kinderheilkunde 2001, 149, 826-835
Effekt von alleinigen Salbutamol-Inhalationen bei PCD
Keine signifikanten Unterschiede in der Lungenfunktion bei Verum -/ Plabeo - Gruppe im Untersuchungszeitraum bei PCD - Patienten. Keine Down - Regulierung.
Koh, Y. Y., Park, Y. et al, The Effect of Regular Salbutamol on Lung Function and Bronchial Pesponsiveness in Patients with PCD, Chest 2000, 117(2), 427-433
(r db pc cs, 19 Kinder, 7-16 Jahre, 16 mit Bronchiektasien, 2x100 mg Salb. / Placebo 6 Wochen, 4 Wo wash out, FEV1 vor, nach 3, 6 Wo Inh., Metacholin vor / nach 6 Wo Inh.)
Bei Diagnosestellung haben PCD-Patienten, mittleres Alter 15 Jahre, eine milde bis mäßige obstruktive Ventilationsstörung (VC um 75 %, FEV1 um 63 %, RV um 169 %).
Nach Inhalation von 200 ug Salbutamol verbesserte sich FEV1 um 13 %. Ansonsten in Kindheit und Adoleszenz bei 9 von 11 Patienten weitgehend normale Entwicklung von FEV1 und VC zum Ausgangswert.
Hellinckx, J., Demedts, M., De Boeck, K., PCD : Evolution of Pulmonary Function, Eu J Pediatr 1998, 157, 422-426
Entwicklung der Lungenfunktion bei PCD
Die Lungenfunktion bei Diagnosestellung im Erwachsenenalter ist schlechter als bei Diagnosestellung im Kindesalter und früh einsetzender Behandlung (FVC 70 vs 85 % , FEV1 59 vs 72 %).
Daher sind frühe Diagnosestellung und adäquate Therapie sehr wichtig, um die absehbare Verschlechterung der Lungenfunktion zu verhindern, bzw. abzumildern.
Ellerman, A., Bisgaard, H., Longitudinal Study of Lung Funktion in a Cohort of PCD, Eur Respir J 1997, 10, 2376-2379
24 Pat., 2 - 16 Jahre, mit adäquater Therapie versus 12 Pat. bei Diagnosestellung adult, ohne regelmäßige Therapie
Mögliche Komplikationen
Die aufgeführten Folgen treten individuell zu unterschiedlichen Zeitpunkten und in unterschiedlicher Schwere und Kombination in Abhängigkeit von der Therapieintensität und Dauer auf.
Mögliche pulmonale Krankheitsfolgen
- schwere chronisch eitrige Bronchitis
- Atelektasen, Bronchiektasien
- Nicht allergisches Asthma bronchiale
- Pseudomonas aeruginosa - Dauerbesiedlung
- Hämoptoe
- Pneumothorax
- Respiratorische Partial -, Globalinsuffizienz
Mögliche sonstige Komplikationen
- Rechtsherzhypertrophie, Cor pulmonale
- O2 - Bedürftigkeit nachts oder ganztags
- wechselnde Hörminderung bis Gehörverlust
- Sprachentwicklungsverzögerung
- Tympanosclerosis, Cholestetatom
- Kinderlosigkeit
- deutlich eingeschränkte Lebensqualität
Mögliche psychosoziale Komplikationen
- zahlreiche Schul-, Arbeitsplatzfehltage und Krankenhausaufenthalte
- sprachliche Entwicklungsverzögerung
- viele Arzt- und KG-Besuche
- Frust und Enttäuschungen, familiärer Streß
- eingeschränkte körperliche Leistungsfähigkeit
- Angst vor Zustandsverschlechterung
- soziale Isolierung, Selbstzweifel, Minderwertigkeitsgefühl, Partnerschaftsprobleme
- Umschulung, vorzeitige Berentung
Pulmonale Keimbesiedelung
| Bei Bronchiektasien pos. Kulturen 1 | BAL bei Diag.stellung 2 | |
| H. influencae | 58% | 54% |
| Strept. pneumoniae | 21% | 38% |
| Staph. aureus | 19% | |
| Ps. aeruginosa | 14% | selten, nicht mulitresist. |
| E. coli | 10% | |
| Moraxella catharralis | 8% | |
| Strept. viridans | 8% |
1 Cowan, M. J., Mark, T. et al, Disorders of Ciliary Motility, American Jornal of the Medical Sciences, 2001, 321, 3-10, Department of Critical Care Medicine, NIH, Bethesda, Maryland
2 Ahrens, P., Körbler, H., Primäre ziliäre Dyskinesie, HNO-aktuell, 2002, H. 11/12, 391-400
Allgemeines zur Therapie
Wegen der geringen Patientenzahlen der einzelnen Ärzte und erst jetzt zunehmendem Interesse der beteiligten Fachdisziplinen gibt es nur wenige therapeutische Studien auf niedrigem Evidenceniveau.
Erfahrungsmedizinische Ansätze, Denken und Handeln in Analogie zur Mukoviszidose / chronischen Bronchitis herrschen vor.
Die Therapie erfordert ein individualisiertes, engagiertes, interdisziplinäres Betreuungsangebot auf der bestmöglichen EBM-Basis.
Die möglichst frühzeitig konsequent und kompetent durchgeführte Therapie erfordert Zeit, Motivation, medizinisches Wissen und psychologisches Einfühlungsvermögen der Eltern, bei Partner/in, bei den Betroffenen und den Betreuern.
Die möglichst frühzeitige Therapie vermeidet und / oder verzögert Komplikationen und ermöglicht den meisten Patienten ein weitgehend alters - und entwicklungsgemäßes Leben und eine normale Lebenserwartung.
Viele Betroffene fallen leider erst dann auf, wenn sich therapeutisch nur schwer beeinflussbare u/o irreversible Folgeerkrankungen entwickelt haben.
Umwelteinflüsse
Meiden von aktiven / passivem Rauchen, Ultrafeinstäuben, Ozon. Leben in trockenen Wohnungen.
Impfungen
Alle offiziell (STIKO) empfohlenen Impfungen plus Strept. pneumoniae und gegen Influencae
Hustentechnik und Sekretolyse
Eine suffiziente Husten- und Schnupftechnik soll erlernt und praktiziert werden
Lungensekret ist normal flüssig. Es kann bei entsprechender Therapie ausreichend mobilisiet werden
Täglich Pariboy-Inhalationen (möglichst mit Mundstück) mit 3 - 4 x 2 ml 0,9 % NaCl-Lösung, viel Trinken
ACC in alters- und gewichtsentsprechender Dosis
Evtl. Pulmozyme - Inhalation obere / untere Atemwege
Atemgymnastik
Täglich intensive alters- und schweregradentsprechende AG
möglichst mit autogener Drainage, RC - Cornet oder VPR 1 - Flutter
Nasenspülung
Täglich Spülungen eines jeden Nasenloches mit ca. 125 ml Emser Salz - Lösung oder Inhalationen mit Pari - Sinus
Inhalationstherapie
Bekannte antiinflammatorische u/o antiobstruktive Medikamente (z. B. Symbicort TH, Viani Diskus)
Allergologische Therapie
Bekannte antiallergische topische u/o systemische Medikamente, s. c. Hyposensibilisierung, Sanierungen
Antibiose - Strategien
Bei akuten Exazerbationen symptomadäquate 14 tägige orale oder i. v. Antibiose in alters- und gewichtsgerechter Dosis, möglichst nach Antibiogramm
Bei rez. Pneumonien/Bronchitiden/Otitiden antibiotische Dauerprophylaxe mit Wechsel alle 6 Monate (z. B. mit Bactrim / Zithromax, Amoxypen / Cefaclor oder Erythromycin in jeweils ½ Tagesdosis 1 x abends).
Evtl. im Sommer Auslassversuch bei Beschwerdefreiheit. Bei beobachteter Verschlechterung wieder Dauerprophylaxe.
Bei Pseudomonas aeruginosa-Nachweis im Sputum
Colistin - Inhalationen, evtl. regelmäßige 14 tägige i. v. 2-fach - Antibiose alle 3 - 4 Monate. Gentamycin/Gernebcin wg.potentieller Ototoxität nur mit suffizientem Drugmonitoring oder ganz ersetzen
Bei rez. purulenter Otorhoe (gehäuft sog. Pseudomonas - Ohr) lokale Antibiose mit antibiotikahaltigen Augentropfen gemäß Antibiogramm, z. B. Kanamytrex, Ciloxan oder Floxal, ggfs. anfänglich kombiniert mit Spülungen mit 1% Wasserstoffperoxid -Lsg., evtl. plus systemische Antibiose
O2 - Langzeitgabe
Adäquate O2 - Applikation nachts oder ganztags bei entsprechender Krankheitsschwere
Entsprechende medikamentöse Therapie gegen Rechtsherzhypertrophie / Cor pulmonale
HNO - Bereich
- Tympanoplastik, Paukendrainage mit Edelmetallröhrchen
- Versorgung mit Hörgeräten
- Antibiosen, systemisch u/o lokal
- Steroidhaltige Nasensprays (z. B. Pulmocort topi nasal)
- Nasale Polypektomien
- Operative Revisionen der Nasennebenhöhlen
Sonstige mögliche Operationen
- Lunge:
Teilresektion, Atelektasen, Lungentransplantation - Ektope Schwangerschaft:
abdominale Interruptio - Magendarmtrakt:
Hemifundoplikatio nach Thal bei medikamentös nicht beherrschbaren gastroösophagealem Reflux
88 % der Patienten mit lungenrelevantem primären / sekundären GÖR können so geheilt werden, 10 % erfahren keine Verbesserung, 2 % eine Verschlechterung
Ahrends, P., Heller, K. et al, Antireflux Surgery in Children Suffering From Reflux-Associated Respiratory Diseases, Pediatric Pulmology 1999, 28, 89-93
128 Pat. von 196 Antireflux-Op's, 1992-1995, retrospektiv, Universitätsklinikum Frankfurt a. M.
Weitere therapeutische Möglichkeiten
- Humangenetische Beratung wegen des Wiederholungsrisikos für alle Betroffenen
- Stationäre Rehabilitationen in geeigneten Lungenfachkliniken in allergen - und luftschadstoffarmen Gebieten
- Reproduktionsmedizinische Maßnahmen bei Sub -, Infertilität (z. B. ICSI, IVF)
Psychosoziale Betreuung
- Unterstützende Gespräche
z. B. bei therapeutischem u/o familiärem Stress, Krankheitsverschlechterung, Berufswahl, MDE, Versicherungs u. Rentenfragen - Teilnahme an einer krankheitsspezifischen regionalen Selbsthilfegruppe
- Mitgliedschaft im deutschsprachigem Verein
"Kartagener Syndrom und Primäre Ciliäre Dyskinesie e. V."
Ärztliche Betreuung im "Normalfall"
Je nach individueller Situation und Krankheitsschwere
Ein interessierter Kinder - und Jugendarzt / Haus-/Lungenfacharzt oder Internist und HNO-Arzt vor Ort für die Probleme des Alltags in Kooperation mit einer spezialisierten Klinikambulanz
Alle 3 - 6 Monate
Vorstellung bei einem interdisziplinär arbeitendem Team in einer Klinik - Ambulanz / Praxis mit KS / PCD - Erfahrung und erweiterten diagnostischen / therapeutischen Möglichkeiten
- Zwischenanamnese, körperliche Untersuchung
- Spirometrie / Bodyplethysmographie ab 5. / 6. Lebensjahr
- Sputum- oder Rachenabstrich-Kultur, Ohrabstrich bei Bedarf
- Gewicht, Länge
- Kontrolle pathologischer Befunde
- Besprechung des weiteren diagnostischen und therapeutischen Vorgehens
- Klärung anstehender Fragen und Probleme
Jährlich zusätzlich
- Blutentnahme: Diff. - Blutbild, CRP, BKS, IgA, G, M, Astrup
- HNO-ärztliche Befundung
- Röntgen Lunge
- Augenärztl. Untersuchung 1. bis 4. Lj.
- Ausfüllen des Erhebungsbogens für das PCD / KS - Register
vorgelegt anlässlich des PCD - Workshops in Bochum am 11. September 2003
Dr. med. Horst Seithe
Klinik für Kinder und Jugendliche
am Klinikum Nürnberg Süd
Breslauerstraße 201
90471 Nürnberg
