Genetik:
Ein Genort für das Kartagener Syndrom
kartiert auf Chromosom 5
H. Omran, K. Häffner, J. Kühr, A. Völkel, U. P. Ketelsen, U. H. Ross(1),
N. Konietzko(2), T. Wienker(3), M. Brandis und F. Hildebrandt
Universitäts-Kinderklinik Freiburg,
(1) HNO-Universitätsklinik Freiburg,
(2) Ruhrland-Klinik Essen,
(3) Institut für Medizinische Statistik Bonn
Zusammenfassung
- Ein Genlokus für das Kartagener Syndrom kartiert auf Chromosom 5p15-p14
- Identifikation des Kandidatengens DNAH5 mit Homologie zu axonemalen schweren Dyneinketten
- Ausblick: Genstrukturaufklärung und Mutationssuche in der Indexfamilie und weiteren gekoppelten Familien
Einleitung
Das primäre dysmotile Ziliensyndrom (PCD) ist gekennzeichnet durch eine verminderte "muko-ziliäre Clearance" aufgrund einer angeborenen ziliären Dyskinesie. Die Erkrankung ist durch folgende Befunde charakterisiert:
- Rezidivierende Infektionen der Atemwege (Otitis media, Sinusitis, Pneumonie)
- Entwicklung von Bronchiektasen
- Hypoplasie oder Aplasie der Nasennebenhöhlen
- Reduzierte Fertilität
- Situs inversus bei der Hälfte der Betroffenen (Kartagener Syndrom)
- Heterogene Erkrankung mit autosomal rezessivem Erbgang
Ziel:
Genlokalisation für das Kartagener Syndrom
Ergebnisse
Klinik
- Große konsanguine (Cousin-Cousine 1.Grades) Familie mit vier betroffenen und vier gesunden Kindern
- Stammbaum ist vereinbar mit einem autosomal-rezessiven Erbgang aufgrund der Konsanguinität und einer fehlenden direkten Krankheitsweitergabe
- Symptome bestanden aus chronischer Sinusitis und Otitis media (4/4), rezidivierenden Lungenentzündungen (4/4), Bronchiektasen (3/4) sowie einer Aplasie/Hypoplasie der Sinus frontales (3/4).
- Zwei der vier betroffenen Kinder haben einen Situs inversus
- Fehlende Zilienmotilität des respiratorischen Epithels in der Mikroskopie.
Elektronenmikroskopisch: Fehlen der äußeren Dyneinarme
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Abb.1: Aplasie der Sinus frontales bei einem 16 jährigen Jungen (II-3) |
 
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Abb.2: Elektronenmikroskopie von Zilien des respiratorischen Epithels links eines erkrankten Individuums (II-3) zeigt das Fehlen der äusseren Dyneinarme (siehe Pfeil) rechts im Vergleich die Drstellung eines gesunden Individuums. |
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Abb.3: Parametrische Multipoint LOD Score Analyse. Der maximale LOD-Score von 3,55 ist signifikant. Der Genort kartiert auf Chromosom 5p15-p14. |
Genlokalisation:
- Ein "total genome screening" und eine anschließende Feinkartierung ergab für den Marker D5S667 einen signifikanten LOD-Score von 3,26 auf Chromosom 5p15-p14. Der parametrische Multipoint LOD Score mit den benachbarten Markern ergab einen Wert von 3,55.
- Die homozygote Region wird durch eine Rekombination des Markers D5S2095 bei einem erkrankten Individuum und durch eine Rekombination des Markers D5S502 bei einem gesunden Individuum begrenzt und umfasst eine Distanz von 20cM.
Kandidatengenidentifikation:
- Aufgrund der elektronenmikroskopischen Befunde geht man davon aus, dass das verantwortliche Gen zur Familie der Dyneingene gehört.
- Innerhalb des kritischen Intervalls auf Chromosom 5p15-p14 konnten wir ein Gen (DNAH5) kartieren, das eine hohe Homologie zu Dyneinen aufweist.
- Bisherige Vergleiche der partiellen Aminosäuresequenz zeigen eine große Ähnlichkeit zu einer axonemalen schweren Dyneinkette.
Quelle
Poster, zur Verfügung gestellt von Dr. Omran
